Resumen

La obesidad es una enfermedad crónica y un precursor causal de numerosas afecciones, incluida la diabetes tipo 2 (DM2). Afecta a casi mil millones de personas globalmente, de las cuales aproximadamente dos tercios presentan prediabetes. La prediabetes, caracterizada por resistencia a la insulina y disfunción de las células beta, aumenta el riesgo de desarrollar DM2 hasta en un 70% a lo largo de la vida. El objetivo primordial del tratamiento de la obesidad es mejorar la salud. Intervenciones farmacoterapéuticas que aborden tanto la obesidad como la disglucemia ofrecen ventajas únicas, ya que una reducción de peso significativa y sostenida mejora la sensibilidad a la insulina, y los efectos directos sobre los islotes pancreáticos potencian la secreción de insulina dependiente de la glucosa, mejorando así la homeostasis metabólica.

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La tirzepatida es un agonista dual de los receptores del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) y del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1), aprobado para el tratamiento de la obesidad y la DM2. Anteriores análisis del ensayo SURMOUNT-1 ya habían demostrado que la tirzepatida producía reducciones sustanciales y sostenidas del peso corporal en personas con obesidad durante un período de 72 semanas. El presente análisis se centra en los resultados de seguridad a 3 años y la eficacia en la reducción de peso y el retraso de la progresión a DM2 en personas con obesidad y prediabetes.

Metodología Se realizó un ensayo de fase 3, doble ciego, aleatorizado y controlado, parte del estudio SURMOUNT-1, en el que 2539 participantes con obesidad fueron incluidos, de los cuales 1032 también tenían prediabetes. Estos 1032 participantes con obesidad y prediabetes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1:1:1 para recibir tirzepatida en dosis de 5 mg, 10 mg o 15 mg una vez por semana, o placebo. El tratamiento se administró durante un total de 176 semanas, seguido de un período de 17 semanas sin tratamiento (seguimiento de seguridad), para una duración total del ensayo de 193 semanas.

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Los participantes elegibles tenían un índice de masa corporal (IMC) de al menos 30, o de al menos 27 con al menos una complicación relacionada con la obesidad, y todos presentaban prediabetes. El diagnóstico de prediabetes se basó en al menos dos mediciones anormales (nivel de hemoglobina glicosilada, nivel de glucosa sérica en ayunas o nivel de glucosa sérica en una prueba de tolerancia oral a la glucosa de 2 horas) según los criterios de la American Diabetes Association (ADA). El criterio de exclusión clave fue la diabetes mellitus. Todos los grupos recibieron intervención en el estilo de vida, incluyendo asesoramiento regular sobre comidas saludables y equilibradas con un déficit de 500 kcal/día y al menos 150 minutos de actividad física por semana.

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Los tres criterios de valoración secundarios clave, controlados por el error de tipo I, fueron el porcentaje de cambio en el peso corporal desde el inicio hasta la semana 176 y el inicio de la DM2 durante los períodos de 176 y 193 semanas. Las evaluaciones de seguridad incluyeron eventos adversos y eventos adversos graves hasta la semana 193.

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Resultados

De los 1032 participantes con prediabetes, el 65.6% completó el ensayo hasta la semana 193. Las características demográficas y clínicas al inicio del estudio fueron similares entre los grupos. La edad media fue de 48.2 años, la mayoría eran mujeres (63.9%) y el peso corporal medio fue de 107.3 kg, con un IMC medio de 38.8.
 

• Cambio en el Peso Corporal:

  • En la semana 176, la reducción media porcentual del peso corporal en los grupos de tirzepatida fue de −12.3% con la dosis de 5 mg (reducción media de 12.4 kg), −18.7% con la dosis de 10 mg (20.0 kg) y −19.7% con la dosis de 15 mg (21.4 kg).

  • En comparación, el grupo placebo mostró una reducción del −1.3% (0.9 kg).

  • Todas las dosis de tirzepatida fueron superiores al placebo en la reducción de peso (P<0.001 para todas las comparaciones).

  • Se observó que el 93.3% de los participantes con la dosis de 15 mg de tirzepatida lograron una reversión a la normoglucemia en la semana 176, en comparación con el 58.9% en el grupo placebo.

  • La mayoría de los participantes con tirzepatida alcanzaron umbrales de reducción de peso (ej., ≥5% en 77.7% a 86.9% de los grupos de tirzepatida vs. 29.5% en placebo; ≥20% en 53.4% a 62.4% de los grupos de tirzepatida vs. 1.1% en placebo) 
     

• Prevención o Retraso de la Diabetes Tipo 2:

  • En la semana 176, el inicio de DM2 se diagnosticó en solo 10 participantes (1.3%) que recibieron tirzepatida (4 con 5 mg, 5 con 10 mg, 1 con 15 mg) en comparación con 36 participantes (13.3%) que recibieron placebo.

  • Esto representa un riesgo marcadamente menor de progresión a DM2 con tirzepatida que con placebo (razón de riesgo [HR], tirzepatida combinada vs. placebo, 0.07; IC 95%, 0.0 a 0.1; P<0.001).

  • En términos absolutos, casi el 99% (752 de 762) de los participantes que recibieron tirzepatida permanecieron libres de diabetes.

  • Incluso después de 17 semanas sin tratamiento (semana 193), el 2.4% de los participantes que habían recibido tirzepatida y el 13.7% de los que recibieron placebo tenían DM2 (HR, 0.12; IC 95%, 0.1 a 0.2; P<0.001).
     

• Reversión a la Normoglucemia y Pérdida de Peso:

  • La reversión a la normoglucemia en la semana 176 se observó en el 89.9% (5 mg), 91.2% (10 mg) y 93.3% (15 mg) de los grupos de tirzepatida, frente al 58.9% en el grupo placebo.

  • Incluso entre los participantes que no tuvieron al menos una reducción del 5% en el peso en la semana 176, la reversión a la normoglucemia se observó en el 81% de los que recibieron tirzepatida y en el 49% de los que recibieron placebo, lo que sugiere posibles efectos directos del tratamiento más allá de la pérdida de peso significativa.

  • Un análisis de mediación post-hoc mostró que el 38.9% (para el estimador de régimen de tratamiento) y el 55.2% (para el estimador de eficacia) de la reducción del riesgo de DM2 durante el período de tratamiento de 176 semanas fue mediada por la reducción porcentual del peso corporal.
     

• Factores de Riesgo Cardiometabólico y Calidad de Vida:

  • La terapia con tirzepatida resultó en mejoras sostenidas en la circunferencia de la cintura, la presión arterial sistólica y diastólica, y los niveles de lípidos hasta la semana 176 

  • También se observaron mejoras significativas en la calidad de vida relacionada con la salud, con puntuaciones más altas en dominios como la función física del SF-36 y varias escalas del IWQOL-Lite-CT 
     

• Eventos Adversos y Seguridad:

  • Los eventos adversos más comunes, además de la COVID-19, fueron de tipo gastrointestinal (náuseas, estreñimiento y diarrea).

  • Estos eventos fueron generalmente de leves a moderados en gravedad y ocurrieron principalmente durante el período de escalada de dosis en las primeras 20 semanas del ensayo.

  • No se identificaron nuevas señales de seguridad.

  • Los eventos adversos graves se reportaron en 13-15% de los grupos de tirzepatida y 12% del grupo placebo

  • Se informaron 10 muertes en total (7 en grupos de tirzepatida y 3 en placebo) 

  • Se informaron cuatro casos de pancreatitis confirmada por adjudicación (tres en grupos de tirzepatida y uno en placebo) La incidencia de eventos relacionados con la vesícula biliar (colelitiasis y colecistitis) fue mayor en los participantes que recibieron tirzepatida que en los que recibieron placebo.
     

• Período de Seguimiento sin Tratamiento:

  • Durante el período de 17 semanas sin tratamiento, se observó recuperación de peso en los grupos que habían recibido tirzepatida.

  • También se observó una reversión de la normoglucemia a la prediabetes en el 15.5% de los participantes que habían recibido tirzepatida, y un 1.2% adicional recibió un diagnóstico de DM2. Estos hallazgos respaldan la necesidad de continuar la terapia a largo plazo para mantener los beneficios.

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Discusión

Este ensayo de larga duración (193 semanas o 3.7 años) confirma que la tirzepatida proporciona una reducción de peso significativa y sostenida, junto con una reducción drástica del riesgo de progresión a DM2 en personas con obesidad y prediabetes. Los resultados de tirzepatida superan los efectos observados en otros ensayos con liraglutida y semaglutida en términos de mayor reducción de peso, menor riesgo de progresión a DM2 (HR de 0.07 vs. 0.34 y 0.27 respectivamente), y una mayor tasa de reversión a la normoglucemia (92% vs. 65.9% y 69.5-81%). Esto sugiere que una mayor reducción de peso se correlaciona con mayores beneficios metabólicos.

La durabilidad de los efectos glucémicos con tirzepatida es notable, especialmente dada la naturaleza progresiva de la prediabetes, y los beneficios se observaron incluso con una pérdida de peso mínima, lo que insinúa mecanismos de acción directos adicionales. A pesar de la notable eficacia, el estudio subraya que los beneficios se disipan al suspender el tratamiento, lo que apoya el concepto de que la obesidad y la prediabetes requieren un manejo continuo a largo plazo, similar a otras enfermedades crónicas.

 

Conclusiones

1. Reducción de Peso Sustancial y Sostenida: La tirzepatida produce una reducción media del peso corporal de hasta casi el 20% en personas con obesidad y prediabetes, mantenida a lo largo de más de 3 años (176 semanas), lo que es significativamente superior al placebo.

2. Prevención Marcada de la Diabetes Tipo 2: El tratamiento con tirzepatida reduce drásticamente el riesgo de progresión a DM2, con solo el 1.3% de los participantes desarrollando la enfermedad en comparación con el 13.3% en el grupo placebo a las 176 semanas (HR 0.07).

3. Altas Tasas de Reversión a la Normoglucemia: La tirzepatida induce una alta tasa de reversión a la normoglucemia, alcanzando hasta el 93.3% de los participantes en la dosis de 15 mg en la semana 176, en comparación con el 58.9% en el grupo placebo.

4. Beneficios Metabólicos Más Allá de la Pérdida de Peso: Aunque la reducción de peso media el 38.9-55.2% del efecto en la prevención de la DM2, la tirzepatida mostró beneficios glucémicos incluso en participantes con una pérdida de peso inferior al 5%, sugiriendo efectos directos en la función de las células beta y la sensibilidad a la insulina.

5. Mejoras en Múltiples Factores Cardiometabólicos: La terapia con tirzepatida conduce a mejoras sostenidas en la circunferencia de la cintura, la presión arterial (sistólica y diastólica) y los niveles de lípidos, lo que contribuye a una mejor salud cardiometabólica general.

6. Impacto Positivo en la Calidad de Vida: Los participantes tratados con tirzepatida experimentaron mejoras significativas en la calidad de vida relacionada con la salud, incluyendo la función física y otros dominios de bienestar.

7. Perfil de Seguridad Consistente: Los eventos adversos más comunes son gastrointestinales (náuseas, estreñimiento, diarrea), generalmente de leves a moderados y transitorios, principalmente durante la fase de escalada de dosis. No se identificaron nuevas señales de seguridad durante los 3 años de tratamiento.

8. Necesidad de Terapia a Largo Plazo: La recuperación de peso y la reversión de los beneficios glucémicos durante el período de 17 semanas sin tratamiento subrayan la necesidad de una continuación a largo plazo de la terapia para mantener las mejoras en la obesidad y la prediabetes, considerándolas enfermedades crónicas.

9. Eficacia Superior en Comparación con Análogos Anteriores (Observacionalmente): Aunque no se realizaron comparaciones directas en el ensayo, los resultados de la tirzepatida (hasta 20% de pérdida de peso, HR 0.07, 92% de reversión a normoglucemia) superan las magnitudes de efecto reportadas para liraglutida y semaglutida en estudios similares, apoyando la hipótesis de que una mayor pérdida de peso se traduce en mayores beneficios metabólicos.

10. Diseño Robusto del Ensayo: La larga duración del estudio (193 semanas), el tamaño de la muestra, el uso de criterios estrictos de ADA para el diagnóstico de prediabetes y DM2, y la adjudicación independiente de los resultados fortalecen la solidez y fiabilidad de los datos.