Resumen

El ensayo SURPASS-2 investigó la eficacia y seguridad de la tirzepatida, un agonista dual del receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1), en comparación con la semaglutida, un agonista selectivo del receptor GLP-1, para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Los agonistas del receptor GLP-1 actúan estimulando la secreción de insulina en estados hiperglucémicos, suprimiendo la secreción de glucagón, retrasando el vaciamiento gástrico, disminuyendo el apetito y reduciendo el peso corporal.

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El polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) es insulinotrópico y glucagonotrópico de manera dependiente de la glucosa, estimulando la liberación de insulina en condiciones hiperglucémicas y aumentando los niveles de glucagón en condiciones euglucémicas o hipoglucémicas. Los receptores de GIP son abundantes en el tejido adiposo, mejorando la capacidad de amortiguación de lípidos posprandiales y la sensibilidad a la insulina del tejido adiposo.

Se hipotetiza que una molécula que combine el agonismo dual de los receptores GIP y GLP-1 podría tener un mayor efecto en los niveles de glucosa y el control del peso que los agonistas selectivos del receptor GLP-1.

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Diseño del Estudio y Población:

El SURPASS-2 fue un ensayo de fase 3, abierto, de 40 semanas de duración, con grupos paralelos, aleatorizado y controlado con un fármaco activo.

• Pacientes: Se asignaron aleatoriamente 1879 pacientes en una proporción de 1:1:1:1 para recibir una inyección subcutánea semanal de tirzepatida (5 mg, 10 mg o 15 mg) o semaglutida (1 mg).

• Criterios de inclusión clave: Pacientes de 18 años o más con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlada con metformina (≥1500 mg/día), un nivel de HbA1c entre 7.0% y 10.5%, y un índice de masa corporal (IMC) de al menos 25.

• Características basales: Al inicio del estudio, el nivel medio de HbA1c fue del 8.28%, la edad media de 56.6 años y el peso medio de 93.7 kg.

• Esquema de dosificación: La tirzepatida se inició con una dosis de 2.5 mg una vez por semana y se aumentó en 2.5 mg cada 4 semanas hasta alcanzar la dosis asignada aleatoriamente. La semaglutida se inició con 0.25 mg una vez por semana y se duplicó cada 4 semanas hasta alcanzar 1 mg. Este esquema de escalada de dosis más lento en fase 3 se asoció con un mejor perfil de efectos secundarios gastrointestinales en comparación con un ensayo de fase 2 anterior.

• Objetivos:

  • Principal: Cambio en el nivel de HbA1c desde el inicio hasta las 40 semanas.

  • Secundarios clave: Cambio en el peso corporal desde el inicio hasta las 40 semanas, y el logro de objetivos de HbA1c de menos del 7.0% y menos del 5.7%.​

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Resultados

• Reducción de la Hemoglobina Glicosilada (HbA1c):

  • La tirzepatida mostró reducciones significativamente superiores en los niveles de HbA1c en comparación con la semaglutida.

    • Tirzepatida 5 mg: −2.01 puntos porcentuales (p=0.02 vs semaglutida).

    • Tirzepatida 10 mg: −2.24 puntos porcentuales (p<0.001 vs semaglutida).

    • Tirzepatida 15 mg: −2.30 puntos porcentuales (p<0.001 vs semaglutida).

    • Semaglutida 1 mg: −1.86 puntos porcentuales.

  • Todas las dosis de tirzepatida fueron no inferiores y superiores a semaglutida.

  • ​El 82% a 86% de los pacientes que recibieron tirzepatida y el 79% de los que recibieron semaglutida alcanzaron un nivel de HbA1c inferior al 7.0%.

  • ​Un 27% a 46% de los pacientes con tirzepatida y un 19% con semaglutida lograron una HbA1c inferior al 5.7% (considerado normoglucemia)
     

• Reducción del Peso Corporal:

  • Las reducciones de peso corporal fueron mayores y dosis-dependientes con tirzepatida en comparación con semaglutida.

    • Tirzepatida 5 mg: −7.6 kg (diferencia de −1.9 kg vs semaglutida, p<0.001).

    • ​Tirzepatida 10 mg: −9.3 kg (diferencia de −3.6 kg vs semaglutida, p<0.001).

    • Tirzepatida 15 mg: −11.2 kg (diferencia de −5.5 kg vs semaglutida, p<0.001).

    • Semaglutida 1 mg: −5.7 kg.

  • La dosis de 15 mg de tirzepatida resultó en casi el doble de pérdida de peso que la semaglutida de 1 mg.

  • El 65% a 80% de los pacientes que recibieron tirzepatida y el 54% de los que recibieron semaglutida lograron una reducción de peso de al menos 5%.
     

• Otros Parámetros Metabólicos:

  • Se observaron mejoras en el perfil lipídico con tirzepatida, incluyendo triglicéridos y VLDL más bajos, y HDL más alto. Los niveles de colesterol total y LDL no difirieron significativamente.

  • Se observaron reducciones en la presión arterial sistólica y diastólica con tirzepatida.

  • Los niveles de glucosa sérica en ayunas y los perfiles de glucosa sanguínea postprandial mejoraron más con tirzepatida que con semaglutida.
     

• Perfil de Seguridad:

  • Eventos Adversos Gastrointestinales:

    • Fueron los más comunes y se presentaron en porcentajes similares entre los grupos.

      • Náuseas: 17-22% con tirzepatida, 18% con semaglutida.

      • Diarrea: 13-16% con tirzepatida, 12% con semaglutida.

      • Vómitos: 6-10% con tirzepatida, 8% con semaglutida.

      • Disminución del apetito: 7-9% con tirzepatida, 5% con semaglutida.

    • La mayoría fueron de leves a moderados en gravedad y transitorios, ocurriendo principalmente durante el período de escalada de dosis.

  • Hipoglucemia:

    • La hipoglucemia clínicamente significativa (glucosa en sangre <54 mg/dL) fue rara: 0.6% (5 mg), 0.2% (10 mg), y 1.7% (15 mg) para tirzepatida; 0.4% para semaglutida.

    • Se informaron dos eventos de hipoglucemia grave (uno en el grupo de 5 mg y otro en el de 15 mg de tirzepatida). El logro de normoglucemia (HbA1c <5.7%) con tirzepatida no se asoció con un aumento del riesgo de hipoglucemia.

  • Eventos Adversos Graves y Muertes:

    • Los eventos adversos graves fueron numéricamente más frecuentes con tirzepatida (5-7%) que con semaglutida (3%).

    • El evento adverso grave más frecuente en todos los grupos fue la neumonía relacionada con COVID-19.

    • Se produjeron 13 muertes en total (4 en cada grupo de tirzepatida y 1 en el grupo de semaglutida).

    • Ninguna muerte fue considerada relacionada con el fármaco por los investigadores.

    • COVID-19 fue un factor de confusión en cinco de las muertes y posiblemente en una sexta.

    • Cinco muertes fueron adjudicadas como relacionadas con causas cardiovasculares, todas en los grupos de tirzepatida; de ellas, tres pacientes tenían factores de riesgo o enfermedad cardiovascular establecida, y uno era fumador y tenía sobrepeso.

  • Otros Eventos Adversos Relevantes:

    • Pancreatitis adjudicada: 2 casos con tirzepatida (10 mg y 15 mg) y 3 con semaglutida; ninguno grave.

    • Colelitiasis: 4 pacientes en cada grupo de tirzepatida y 2 en el de semaglutida.

    • Reacciones en el lugar de la inyección: Más comunes con tirzepatida (1.9-4.5%) que con semaglutida (0.2%), y fueron leves a moderadas.

    • Cambios en la frecuencia del pulso: Aumentos transitorios de 1.1 a 4.6 latidos por minuto en todos los grupos, sin diferencias significativas entre ellos al final del estudio.

    • No se observaron cambios clínicamente relevantes en los niveles medios de calcitonina ni casos de cáncer medular de tiroides.

    • Se informaron dos casos de retinopatía diabética (ambos con tirzepatida 10 mg).

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Discusión

En pacientes con diabetes tipo 2 que recibían metformina, la tirzepatida fue no inferior y superior a la semaglutida (1 mg) con respecto a la reducción media del nivel de hemoglobina glicosilada desde el inicio hasta las 40 semanas.

• La tirzepatida demostró mayores reducciones en el peso corporal en comparación con la semaglutida.

• La capacidad de la tirzepatida de llevar a un porcentaje significativo de pacientes a una HbA1c inferior al 5.7% (normoglucemia) sin un aumento del riesgo de hipoglucemia, y con un perfil de efectos secundarios gastrointestinales similar al de los agonistas del receptor GLP-1, sugiere un avance terapéutico importante. Esto podría ofrecer beneficios a largo plazo mediante el agonismo dual GIP-GLP-1.

• Los resultados de reducción de HbA1c y peso observados con semaglutida (1 mg) en este estudio fueron consistentes con los hallazgos previos de su programa de ensayos clínicos SUSTAIN y STEP 2, lo que refuerza la validez del estudio SURPASS-2.

• Limitaciones del estudio: El diseño abierto (debido a las diferencias en los dispositivos y esquemas de escalada de dosis, aunque las dosis de tirzepatida sí fueron cegadas), la duración relativamente corta de 40 semanas (lo que solo permitió 16 semanas en estado estacionario para la dosis más alta de tirzepatida) y un bajo número de pacientes de raza negra. En el momento del ensayo, no estaban disponibles dosis más altas de semaglutida para la comparación.

• El ensayo SURPASS-4 (que compara tirzepatida con insulina glargina en pacientes con mayor riesgo cardiovascular) y el ensayo SURPASS-CVOT (que compara tirzepatida con dulaglutida para una evaluación más exhaustiva de la seguridad cardiovascular) están en curso o se han completado.

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Conclusiones

1. Tirzepatida es significativamente más eficaz que semaglutida (1 mg) en la reducción de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) en pacientes con diabetes tipo 2. Todas las dosis de tirzepatida (5 mg, 10 mg, 15 mg) demostraron ser no inferiores y superiores a semaglutida en este aspecto.

2. Tirzepatida también es superior a semaglutida (1 mg) en la inducción de una mayor pérdida de peso corporal, con efectos claramente dosis-dependientes. Por ejemplo, la dosis de 15 mg de tirzepatida resultó en casi el doble de pérdida de peso que la semaglutida de 1 mg.

3. El agonismo dual del receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) de tirzepatida podría permitir a un porcentaje notablemente alto de pacientes alcanzar niveles de HbA1c cercanos a la normoglucemia (<5.7%), un objetivo no considerado previamente alcanzable sin un mayor riesgo de hipoglucemia.

4. Los eventos adversos más frecuentes para tirzepatida y semaglutida fueron de naturaleza gastrointestinal (náuseas, diarrea, vómitos, disminución del apetito), siendo en su mayoría de gravedad leve a moderada y transitorios, ocurriendo principalmente durante el período de escalada de dosis.

5. La hipoglucemia clínicamente significativa (glucosa en sangre <54 mg/dL) fue un evento adverso poco común en todos los grupos de tratamiento con tirzepatida y semaglutida, con una incidencia muy baja (0.2% a 1.7% con tirzepatida y 0.4% con semaglutida).

6. Además de los beneficios glucémicos y de peso, tirzepatida se asoció con mejoras en el perfil lipídico (reducción de triglicéridos y lipoproteínas de muy baja densidad [VLDL], y aumento de lipoproteínas de alta densidad [HDL]) y una reducción en la presión arterial sistólica y diastólica.

7. La estrategia de escalada de dosis más lenta utilizada en este ensayo de fase 3 del programa clínico SURPASS se asoció con un mejor perfil de efectos secundarios gastrointestinales para tirzepatida en comparación con un ensayo anterior de fase 2 que utilizó una escalada más rápida.

8. Aunque se reportó un número mayor de eventos adversos graves con tirzepatida (5-7%) en comparación con semaglutida (3%), la neumonía relacionada con COVID-19 fue el evento adverso grave más frecuente en todos los grupos, y ninguna de las 13 muertes ocurridas en el ensayo fue considerada relacionada con el fármaco por los investigadores.

9. Los resultados de reducción de HbA1c y peso observados con semaglutida (1 mg) en este estudio fueron consistentes con hallazgos previos de su programa de ensayos clínicos (SUSTAIN), lo que refuerza la validez y comparabilidad del ensayo SURPASS-2.

10. A pesar de ciertas limitaciones, como el diseño abierto y la duración relativamente corta de 40 semanas, el ensayo destaca la eficacia superior de tirzepatida como una nueva opción terapéutica para la diabetes tipo 2, especialmente en pacientes que reciben metformina.